La pérdida de la proteostasis se refiere al declive progresivo de los mecanismos de homeostasis de las proteínas que ocurre durante el envejecimiento. Este sello distintivo abarca el fallo de los sistemas de control de calidad de las proteínas, incluyendo las vías de plegamiento, degradación y eliminación de proteínas, lo que conduce a la acumulación de proteínas mal plegadas y agregadas que contribuyen a la disfunción celular y a las enfermedades relacionadas con la edad.
La red de proteostasis mantiene la homeostasis de las proteínas a través de:
- Síntesis de proteínas: Traducción ribosomal y plegamiento co-traduccional
- Plegamiento de proteínas: Chaperonas moleculares y asistentes de plegamiento
- Degradación de proteínas: Sistema ubiquitina-proteasoma y autofagia
- Tráfico de proteínas: Localización y transporte celular
- Control de calidad: Reconocimiento y eliminación de proteínas defectuosas
Durante el envejecimiento, todos los componentes de la red de proteostasis se ven comprometidos:
- Reducción de la función y expresión de las chaperonas
- Alteración de la actividad y el ensamblaje del proteasoma
- Disminución de la eficiencia de la autofagia
- Alteración de la fidelidad de la síntesis de proteínas
- Acumulación de agregados proteicos
- HSP90: Ayuda al plegamiento de proteínas de señalización y factores de transcripción
- HSP70: Previene la agregación y ayuda al replegamiento de proteínas desnaturalizadas
- HSP60: Chaperonina mitocondrial para el plegamiento de proteínas
- Small HSPs: Proteínas de la familia de la α-cristalina que previenen la agregación
- HSP27: Respuesta al estrés y protección del citoesqueleto
- HSP40 (DNAJ): Cochaperona que regula la actividad ATPasa de HSP70
- HSP110: Factor de intercambio de nucleótidos para HSP70
- Bag proteins: Regulan la función de HSP70 y el destino de las proteínas cliente
- Hop (HSP organizing protein): Enlaza los sistemas HSP70 y HSP90
- Reducción de la expresión: Niveles decrecientes de HSP con la edad
- Inducción alterada: Respuesta al choque térmico atenuada
- Función modificada: Alteración de la actividad y especificidad de las chaperonas
- Capacidad sobrepasada: Chaperonas insuficientes para la carga proteica
- Proteasoma 26S: Complejo de proteasas multi-subunidad de gran tamaño
- Núcleo catalítico 20S: Contiene los sitios activos proteolíticos
- Partículas reguladoras 19S: Reconocen y despliegan los sustratos ubiquitinizados
- Ubiquitina: Pequeña etiqueta proteica que marca las proteínas para su degradación
- Enzimas E1, E2, E3: Activación, conjugación y ligación de la ubiquitina
- Conjugación de ubiquitina: Las proteínas diana son etiquetadas con cadenas de poliubiquitina
- Reconocimiento: El proteasoma 26S se une a las señales de poliubiquitina
- Desplegamiento: Las ATPasas 19S despliegan las proteínas diana
- Degradación: El núcleo catalítico 20S degrada las proteínas desplegadas
- Reciclaje: La ubiquitina y los aminoácidos se liberan para su reutilización
- Actividad reducida del proteasoma: Disminución de las actividades peptidasas
- Composición alterada: Cambios en las proporciones de las subunidades del proteasoma
- Ensamblaje deficiente: Biogénesis defectuosa del proteasoma
- Acumulación de sustratos: Acumulación de proteínas poliubiquitinadas
- Daño oxidativo: Modificación del proteasoma por especies reactivas de oxígeno
- Macroautofagia: Degradación masiva mediante la formación de autofagosomas
- Microautofagia: Captación lisosomal directa de material citoplasmático
- Autofagia mediada por chaperonas (CMA): Degradación selectiva de proteínas
- Mitofagia: Degradación específica de mitocondrias dañadas
- Agrefagia: Eliminación selectiva de agregados proteicos
- Iniciación: Activación del complejo ULK1 por señales de nutrientes/estrés
- Nucleación: El complejo Beclin-1/VPS34 forma la membrana de aislamiento
- Elongación: Conjugación de LC3 y expansión del autofagosoma
- Fusión: Fusión del autofagosoma con el lisosoma formando el autolisosoma
- Degradación: Las enzimas lisosomales descomponen el contenido
- Flujo autofágico reducido: Disminución de la actividad autofágica general
- Disfunción lisosomal: Alteración de la acidificación y de la actividad enzimática
- Fusión defectuosa: Problemas con la fusión entre el autofagosoma y el lisosoma
- Acumulación de sustratos: Acumulación de los objetivos de la autofagia
- Formación de lipofuscina: Acumulación de pigmento de envejecimiento no degradable
- Placas de amiloide-β: Patología de la enfermedad de Alzheimer
- Ovillos neurofibrilares de tau: Enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías
- Inclusiones de α-sinucleína: Enfermedad de Parkinson y enfermedades de cuerpos de Lewy
- Agregados de huntingtina: Patología de la enfermedad de Huntington
- Inclusiones de TDP-43: ELA y demencia frontotemporal
- Nucleación: Formación de conformaciones propensas a la agregación
- Elongación: Adición de monómeros a los agregados en crecimiento
- Nucleación secundaria: Formación de nuevos núcleos catalizada por agregados
- Fragmentación: Ruptura de agregados creando nuevas semillas (seeds)
- Cross-seeding: Un tipo de proteína que induce la agregación de otra
- Estrés proteotóxico: Daño celular provocado por proteínas mal plegadas
- Disfunción de orgánulos: Alteración de los compartimentos celulares
- Daño de membrana: Formación de poros y permeabilización de la membrana
- Disfunción sináptica: Deterioro de la comunicación neuronal
- Muerte celular: Apoptosis, necrosis u otras vías de muerte
- Ciclo calnexina/calreticulina: Control de calidad para glicoproteínas
- BiP/GRP78: Principal chaperona del RE y sensor de estrés
- PDI: Proteína disulfuro isomerasa para la formación adecuada de puentes disulfuro
- EDEM: Proteínas tipo manosidasa potenciadoras de la degradación en el RE
- Vía PERK: Fosforilación de eIF2α que reduce la traducción
- Vía IRE1: Splicing del ARNm de XBP1 y activación de JNK
- Vía ATF6: Activación transcripcional de genes de estrés del RE
- Respuesta adaptativa: Restauración de la homeostasis del RE
- Muerte celular: Apoptosis si el estrés no puede resolverse
- Activación crónica de la UPR: Señalización persistente de estrés del ER
- Capacidad de plegamiento deteriorada: Función de chaperonas reducida
- Desregulación del calcio: Homeostasis del calcio del ER alterada
- Cambios en el metabolismo de lípidos: Composición modificada de la membrana del ER
- Enfermedad de Alzheimer: Agregación de amiloide-β y proteína tau
- Enfermedad de Parkinson: Inclusiones de α-sinucleína y pérdida de neuronas dopaminérgicas
- Enfermedad de Huntington: Agregación de la proteína huntingtina
- ALS: Inclusiones de proteínas TDP-43 y FUS
- Enfermedades priónicas: Propagación de proteínas priónicas mal plegadas
- Cataratas: Agregación de la proteína cristalina en el cristalino
- Diabetes tipo 2: Agregación del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP)
- Aterosclerosis: Agregación de lipoproteínas modificadas
- Cáncer: Desregulación de oncogenes y proteínas supresoras de tumores
- Sarcopenia: Desequilibrio entre la degradación y la síntesis de proteínas musculares
- Síndrome de Werner: Reparación del ADN defectuosa y estabilidad proteica
- Progeria: Mal plegamiento de la proteína Lamin A y disfunción nuclear
- Síndrome de Cockayne: Defectos en la reparación del ADN que afectan la homeostasis proteica
- Tinción con Tioflavina T/S: Detecta estructuras de tipo amiloide
- Unión a Rojo Congo: Método clásico de detección de amiloide
- Inmunofluorescencia: Visualización específica de agregados proteicos
- Microscopía electrónica: Análisis ultraestructural de los agregados
- Dispersión de luz dinámica: Mide la cinética de agregación de proteínas
- Ensayos de actividad del proteasoma: Actividades tipo quimiotripsina, tripsina y caspasa
- Mediciones del flujo de autofagia: Recambio de LC3-II y niveles de p62
- Expresión de chaperonas: Niveles de proteínas HSP y capacidad de inducción
- Activación de la UPR: Marcadores de BiP, CHOP y splicing de XBP1
- Agregados circulantes: Detección de agregados proteicos en sangre
- Biomarcadores en LCR: Tau, amiloide-β y otras proteínas del SNC
- Imagenología: Tomografías PET para agregados proteicos in vivo
- Evaluaciones funcionales: Pruebas de función cognitiva y motora
- Inducción de proteínas de choque térmico: Calor, ejercicio y activadores farmacológicos
- Chaperonas químicas: Trehalosa, glicerol y otros osmolitos
- Miméticos de chaperonas: Moléculas pequeñas con actividad similar a las chaperonas
- Chaperonas exógenas: Suministro de proteínas chaperonas purificadas
- Activadores del proteasoma: PA28, PA200 y potenciadores de moléculas pequeñas
- Ensamblaje del proteasoma: Compuestos que promueven la biogénesis del proteasoma
- Moduladores de la vía de la ubiquitina: Inhibidores de la ligasa E3 y DUB
- Ejercicio: Actividad física que mejora la función del proteasoma
- Inhibidores de mTOR: Rapamicina y rapálogos
- Activadores de AMPK: Metformina y otros moduladores metabólicos
- Inductores de la autofagia: Espermidina, trehalosa y litio
- Biogénesis lisosómica: Activación de los factores de transcripción TFEB y MITF
- Inmunoterapia: Anticuerpos dirigidos a agregados proteicos específicos
- Inhibidores de moléculas pequeñas: Compuestos que previenen la agregación
- Agentes de desagregación: Potenciadores del sistema HSP70/HSP40
- Activación proteolítica: Mejora de los mecanismos de eliminación celular
- Redes de plegamiento de proteínas: Enfoques a nivel de sistemas para la proteostasis
- Dinámica de los gránulos de estrés: Regulación de condensados de ARN-proteína
- Control de calidad asociado al ribosoma: Calidad proteica co-traduccional
- Proteostasis mitocondrial: Homeostasis proteica específica de orgánulos
- Reguladores de la proteostasis: Cribados de todo el genoma para moduladores
- Ingeniería de proteínas: Diseño de variantes proteicas más estables
- Degradación de proteínas dirigida: PROTACs y pegamentos moleculares
- Proteómica de célula única: Heterogeneidad celular en la homeostasis proteica
- Perfiles de proteostasis personalizados: Evaluación individual de la homeostasis proteica
- Terapia guiada por biomarcadores: Intervenciones a medida basadas en el estado de la proteostasis
- Terapias combinadas: Enfoques multi-objetivo para la mejora de la proteostasis
- Estrategias preventivas: Intervención temprana antes de la formación de agregados
- Estrés crónico: Activación prolongada de los sistemas de respuesta al estrés
- Dieta deficiente: Dietas ricas en grasas y azúcares que afectan la homeostasis proteica
- Estilo de vida sedentario: Reducción de las respuestas al estrés beneficiosas
- Toxinas ambientales: Metales pesados y productos químicos que alteran la función proteica
- Privación del sueño: Deterioro de la eliminación de proteínas durante el sueño
- Ejercicio regular: Respuesta al choque térmico y activación de la autofagia
- Restricción calórica: Mejora de la función de la red de proteostasis
- Ayuno intermitente: Inducción de la autofagia y reciclaje de proteínas
- Dieta mediterránea: Antioxidantes y compuestos protectores de proteínas
- Gestión del estrés: Activación controlada de respuestas al estrés beneficiosas
- Mapeo de la red de proteostasis: Enfoques de biología de sistemas
- Reporteros del plegamiento de proteínas: Sensores fluorescentes para el mal plegamiento de proteínas
- Cinética de agregación: Monitoreo en tiempo real de la agregación de proteínas
- Estabilidad del proteoma: Mediciones de la estabilidad proteica global
- Biomarcadores de diagnóstico: Detección temprana de la disfunción de la proteostasis
- Indicadores pronósticos: Evaluación de la progresión y gravedad de la enfermedad
- Monitoreo terapéutico: Evaluación de la respuesta al tratamiento
- Estratificación de riesgos: Identificación de individuos de alto riesgo
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Parte de la serie Hallmarks of Aging