¶ Folato
| Tipo | Vitamina hidrosoluble |
| Compuesto activo | L-methylfolate (5-MTHF) |
| Fuente | Verduras de hoja verde, legumbres, hígado |
| Rango de dosis | 400–1.000 mcg (estándar); hasta 15 mg (adyuvante) |
| Vida media | ~3 horas |
| Beneficio principal | Reducción de homocisteína, salud prenatal |
| Absorción | Alta (transporte activo) |
El folato (vitamina B9) es un micronutriente hidrosoluble esencial necesario para la síntesis de ADN, el metabolismo de los aminoácidos y la metilación celular. Es reconocido internacionalmente por su papel en la prevención de defectos del tubo neural durante el desarrollo fetal y en el manejo del riesgo cardiovascular a través de la regulación de la homocisteína plasmática.[1][2]
¶ De un vistazo
Alias
- También conocido como: Vitamina B9, ácido fólico (sintético), L-methylfolate (activo)
- Nombre químico / botánico: Ácido pteroilmonoglutámico (ácido fólico)
- Categoría: Vitamina hidrosoluble esencial
Puntos clave (resumen de alto nivel)
- Salud prenatal: En mujeres embarazadas, la suplementación con folato reduce significativamente el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) y potencialmente de cardiopatías congénitas en la descendencia.[3][2:1]
- Apoyo cardiovascular: En individuos con homocisteína elevada, la suplementación con folato reduce eficazmente los niveles de homocisteína plasmática y disminuye el riesgo de accidente cerebrovascular primario.[4][5]
- Biodisponibilidad y genética: El ácido fólico estándar requiere la conversión por la enzima MTHFR, que es menos eficiente en individuos con polimorfismos genéticos comunes, lo que convierte al L-methylfolate en una opción más directa.[6][7]
- Interacción con la B12: Las dosis altas de ácido fólico sintético pueden enmascarar los signos hematológicos de la deficiencia de Vitamina B12 (anemia) mientras permiten que progrese un daño neurológico irreversible.[8]
Para qué lo usa la gente
- Objetivos principales: Prevención de defectos de nacimiento, reducción de homocisteína, reducción del riesgo cardiovascular, apoyo al estado de ánimo (adyuvante para la depresión), salud cognitiva.
- Calidad de la evidencia (general): Alta para la salud prenatal y la reducción de homocisteína; Moderada para la prevención de accidentes cerebrovasculares y como adyuvante para la depresión.
¶ ¿Qué es el folato?
Folato es un término genérico para un grupo de compuestos relacionados (pteroilglutamatos) que funcionan como cofactores en las reacciones de transferencia de un solo carbono.
- Definición: Una vitamina B esencial que el cuerpo humano no puede sintetizar de novo, lo que requiere su ingesta a través de la dieta o suplementos.
- Fuentes naturales: Verduras de hoja verde oscura (espinacas, col rizada), legumbres (lentejas, frijoles), espárragos, huevos y vísceras (hígado).
- Uso tradicional / histórico: Identificado en la década de 1930 (como "Factor Wills") por su capacidad para tratar la anemia megaloblástica en mujeres embarazadas.
- Estado regulatorio actual: Utilizado globalmente en programas de fortificación obligatoria de alimentos (p. ej., fortificación de granos) para reducir la incidencia de deficiencia de folato en la población.[1:1]
- Propiedad farmacológica clave: Un donante de metilo primario en el ciclo del metabolismo de un carbono, esencial para la síntesis de purinas y timidilato (ADN/ARN).
¶ ¿Cuáles son los principales beneficios del folato?
Los beneficios del folato se derivan principalmente de su papel fundamental en la reparación celular y la regulación de los aminoácidos.
- Prevención de defectos del tubo neural: La evidencia clínica abrumadora demuestra que el ácido fólico suplementario tomado de forma periconcepcional reduce el riesgo de DTN hasta en un 70%.[2:2]
- Reducción de homocisteína: El folato en dosis altas (0,8–1,0 mg) reduce consistentemente la homocisteína —una toxina vascular— en un 20-25%, lo cual está fuertemente asociado con un menor riesgo de accidente cerebrovascular.[4:1][5:1][9]
- Apoyo al estado de ánimo (adyuvante para la depresión): Los ensayos clínicos indican que el L-methylfolate en dosis altas (7,5–15 mg) mejora significativamente las tasas de respuesta en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento.[10][11]
- Mortalidad cardiovascular: La ingesta a largo plazo y los biomarcadores séricos óptimos se asocian con un menor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular y por todas las causas.[12]
- Oncología: El folato parece tener un papel dual en el cáncer; mientras que los niveles adecuados pueden prevenir la oncogénesis temprana (p. ej., cáncer colorrectal), los niveles excesivos en algunos contextos podrían favorecer el crecimiento de lesiones precancerosas existentes.[13][14]
¶ Tabla de resumen de evidencia (resultados en humanos)
| Resultado / Objetivo | Efecto* | Consistencia | Calidad de la evidencia | Ensayos | Notas (población, duración, dosis) |
|---|---|---|---|---|---|
| Defectos del tubo neural | Alta | Alta | Metaanálisis | 0.4–0.8 mg diarios periconcepcionalmente [2:3] | |
| Homocisteína | Alta | Alta | Metaanálisis | Reducción consistente del 20-25% [5:2][9:1] | |
| Riesgo de accidente cerebrovascular | Alta | Moderada | 21 ECA | Reducción significativa en el accidente cerebrovascular primario [4:2] | |
| Respuesta a la depresión | Moderada | Moderada | ECA | Adjunto a SSRI/SNRI (7.5–15 mg) [11:1] | |
| Perfil lipídico | Moderada | Moderada | Metaanálisis | Reducciones modestas en TC y LDL [15] | |
| Diabetes (HbA1c) | Moderada | Moderada | 29 ECA | Mejora modesta en el control glucémico [16] | |
| Severidad de la migraña | Moderada | Baja | Metaanálisis | Puede reducir la frecuencia y severidad de los ataques [17] | |
| Fertilidad masculina | Baja | Muy baja | Revisión de alcance | Puede mejorar la integridad del ADN (principalmente preclínico) [18] |
- *Efecto:
Large Improvement (Gran disminución, positiva),Medium Improvement (Aumento moderado, positivo),Small Improvement (Pequeña disminución, positiva).
¶ ¿Cómo funciona el Folato?
El folato actúa como el transportador crítico de unidades de un solo carbono en una red metabólica compleja conocida como la vía del metabolismo de un solo carbono.
- Objetivos primarios: Metionina sintasa, Timidilato sintasa y Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR).
- Mecanismos centrales:
- Síntesis de ADN: Se requiere 5,10-metileno THF para convertir dUMP en dTMP para la replicación del ADN. La deficiencia de folato conduce a la "incorporación errónea de uracilo" y a roturas en las hebras de ADN.
- Metilación (de Homocisteína a Metionina): El 5-MTHF (la forma activa) proporciona el grupo metilo necesario para la remetilación de la homocisteína en metionina (facilitada por la Vitamina B12). La metionina luego genera SAMe, el donante universal de metilo para el ADN y las proteínas.
- Producción de neurotransmisores: Al apoyar el ciclo del folato, asegura niveles adecuados de tetrahidrobiopterina (BH4), que es un cofactor necesario para la síntesis de serotonina, dopamina y norepinefrina.[11:2]
- Formas y Biodisponibilidad:
- Folato dietético: Forma de poliglutamato; requiere hidrólisis en el intestino. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 50%.
- Ácido fólico: Forma de monoglutamato; altamente estable y biodisponible (~85-100% cuando se toma con alimentos/fortificados). Requiere MTHFR para la conversión a 5-MTHF activo.
- L-Metilfolato (5-MTHF): La forma biológicamente activa que evita el cuello de botella de la MTHFR y no produce ácido fólico no metabolizado (UMFA) en la sangre.[6:1]
¶ Efectos en diferentes sistemas
¶ Salud cardiovascular y metabólica
Más allá de la prevención de accidentes cerebrovasculares, la suplementación con folato ha sido estudiada por su impacto en los resultados cardiorrenales. En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), las intervenciones basadas en folato reducen significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares y pueden retrasar la progresión del daño renal.[19] En enfermedades metabólicas, los metaanálisis de ECA muestran que la suplementación con folato puede reducir modestamente la glucosa en sangre en ayunas, la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y los niveles de HbA1c.[16:1] También ejerce un pequeño efecto beneficioso en los perfiles lipídicos plasmáticos, reduciendo específicamente el colesterol total.[15:1]
¶ Salud cerebral y mental
El folato está profundamente integrado en la salud neuropsiquiátrica. Los niveles bajos de folato se correlacionan con un mayor riesgo de suicidalidad, y la suplementación puede actuar como un factor protector.[20] El L-metilfolato de dosis alta (Deplin®) es un alimento médico regulado por la FDA para la terapia complementaria de la depresión, mostrando eficacia incluso en pacientes que fallaron en múltiples ensayos de SSRI.[10:1][11:3] La evidencia emergente también sugiere que el folato puede reducir la frecuencia y severidad de los ataques de migraña, particularmente en aquellos con homocisteína basal alta.[17:1] En la neurodegeneración, el polimorfismo MTHFR C677T es un factor de riesgo reconocido para la enfermedad de Alzheimer en poblaciones asiáticas, lo que sugiere un papel para el estado óptimo de folato en la preservación cognitiva.[7:1]
¶ Oncología
El estado del folato presenta una relación de "paraguas" con diversos tipos de cáncer. Una ingesta elevada de folato y biomarcadores óptimos se asocian con un menor riesgo de cáncer colorrectal [13:1], cáncer de mama [14:1] y cáncer cervical.[21] Por el contrario, las personas con el Virus del Papiloma Humano (VPH) suelen presentar niveles séricos de folato y B12 más bajos, lo que indica que el folato puede desempeñar un papel en la progresión de las malignidades mediadas por virus.[22] Además, el receptor de folato alfa (FRα) es un importante objetivo terapéutico; fármacos como el mirvetuximab soravtansine se dirigen a este receptor en el cáncer de ovario resistente al platino.[23]
¶ Salud reproductiva
El folato es la piedra angular de la atención prenatal. Más allá de la prevención de DTN (defectos del tubo neural), la exposición materna a antagonistas del folato (como ciertos antiepilépticos o el metotrexato) aumenta la susceptibilidad a cardiopatías congénitas en la descendencia.[3:1] Además, el estado de la Vitamina B12 materna se reconoce ahora como un socio esencial del folato para garantizar un desarrollo saludable del tubo neural.[24] En la fertilidad masculina, la evidencia mecánica sugiere que el folato regula la espermatogénesis, preserva la integridad de la membrana espermática e inhibe el daño oxidativo del ADN, aunque la evidencia de ensayos clínicos es actualmente limitada.[18:1]
¶ Dosificación y cómo tomarlo
¶ Dosificación estándar en estudios
- Mantenimiento general: 400 mcg al día (la RDA estándar).
- Embarazo / Prevención de DTN: 400 mcg a 800 mcg al día, idealmente comenzando 1–3 meses antes de la concepción.[2:4]
- Reducción de homocisteína: 800 mcg a 1,000 mcg (1 mg) al día.[5:3]
- Coadyuvante para la depresión: 7.5 mg a 15 mg de L-metilfolato (a menudo prescrito como alimento médico).[11:4]
¶ Formas y biodisponibilidad
- Ácido fólico: El más común; utilizado en la fortificación de granos.[1:2] Altamente eficaz para la prevención de DTN, pero puede dar lugar a ácido fólico no metabolizado circulante (UMFA) en dosis >400 mcg.
- L-metilfolato (5-MTHF): Preferido para personas con variantes de MTHFR o aquellas que desean evitar el cuello de botella de la conversión. Es más seguro en el contexto de la deficiencia de Vitamina B12, ya que no enmascara la anemia.[6:2]
¶ Poblaciones especiales
- Usuarios de Metformin (biguanida): El uso prolongado de metformina se asocia con un riesgo significativamente mayor de deficiencia de Vitamin B12 y folato.[25]
- Adolescentes: Los datos globales indican una alta prevalencia de deficiencia de folato en adolescentes, una ventana crítica para la salud reproductiva futura.[26]
- Adultos mayores: La intervención con vitaminas B puede apoyar la función cognitiva en adultos mayores, incluso en regiones con fortificación obligatoria de ácido fólico.[27]
- Fenilcetonuria (PKU): Los pacientes con PKU, especialmente aquellos que no cumplen con su dieta, tienen un alto riesgo de sufrir deficiencias de folato y Vitamin B12.[8:1]
¶ Seguridad y efectos secundarios
El folato es generalmente bien tolerado, pero las dosis altas de formas sintéticas conllevan riesgos específicos.
Efectos secundarios comunes
- Tolerabilidad: Dosis extremadamente altas (hasta 15 mg) en ensayos clínicos reportan muy pocos efectos secundarios, incluyendo ocasionalmente malestar gastrointestinal leve o trastornos del sueño.
Preocupaciones menos comunes / graves
- Enmascaramiento de B12: La ingesta elevada de ácido fólico corrige la anemia megaloblástica causada por la deficiencia de Vitamin B12, pero no detiene el daño neurológico. Esto puede provocar un daño nervioso irreversible si no se comprueba el estado de la Vitamin B12.[8:2]
- Toxicidad por metotrexato: Las personas con el polimorfismo RFC1 G80A pueden experimentar una toxicidad elevada por el metotrexato (un antagonista del folato) cuando se interrumpen las vías del folato.[28]
- Riesgo cardíaco congénito: La exposición materna a antagonistas del folato aumenta significativamente el riesgo de defectos cardíacos en el feto.[3:2]
¶ Interacciones con medicamentos y suplementos
- Metformin: Altera la absorción de B12/folato; se requiere monitoreo para usuarios a largo plazo.[25:1]
- Antifolatos (metotrexato): La suplementación con folato puede interferir con la eficacia del metotrexato para el tratamiento del cáncer, pero a menudo se prescribe junto con él para la artritis reumatoide para reducir los efectos secundarios.
- Antiepilépticos: La fenitoína y el valproato pueden reducir los niveles de folato, y el folato en dosis altas puede, a la inversa, reducir los niveles séricos de estos medicamentos.
¶ Combinación de folato con otros suplementos (“stacks”)
- Complejo B: Siempre es mejor tomar folato con Vitamin B12 (y B6) para prevenir el enmascaramiento de la B12 y optimizar el ciclo de un carbono.[24:1]
- Stack prenatal: Combinado con hierro y Vitamin B12, ya que la prevalencia global de estas deficiencias es alta en mujeres embarazadas.[29]
¶ Preguntas frecuentes prácticas
¿Ayuda el folato a perder peso?
No existe evidencia sólida de que el folato cause directamente la pérdida de peso, aunque puede mejorar modestamente los biomarcadores metabólicos como la sensibilidad a la insulina en personas con trastornos metabólicos.[16:2]
¿Es el L-metilfolato mejor que el ácido fólico?
Para muchos, el ácido fólico es suficiente. Sin embargo, el L-metilfolato es superior para personas con mutaciones de MTHFR y no conlleva el riesgo de enmascarar la deficiencia de B12.[6:3]
¿Puedo tomar folato si estoy sano?
Sí, mantener niveles óptimos se asocia con una menor mortalidad y salud cardiovascular, aunque los beneficios más significativos se observan en estados de deficiencia o periodos de alto riesgo como el embarazo.[12:1]
¶ Cómo evaluamos la evidencia
- Priorizamos las revisiones sistemáticas y metaanálisis de Nivel 1 (Li 2025, Zhang 2024, Akbari 2018).
- Utilizamos revisiones de alcance (scoping reviews) de alta autoridad recientes (2024–2026) para dominios emergentes (fertilidad masculina, suicidalidad).
- Calificación de la evidencia:
- Alta: Múltiples metaanálisis de ECA (prevención de DTN, homocisteína).
- Moderada: Datos robustos de ECA con cierta heterogeneidad (accidente cerebrovascular, depresión).
- Baja: Datos observacionales o principalmente preclínicos (fertilidad masculina, prevención del cáncer).
¶ Referencias
Parker J, Kisho A, Hou S. (2026). Impact of Mandatory Grain Fortification With Folic Acid on Population Folate Concentrations and the Risk of Folate Deficiency and Insufficiency: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of nutrition. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41461274/ ↩︎ ↩︎ ↩︎
US Preventive Services Task Force. (2023). Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement. JAMA. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2807739 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Luitel P, Yadav R, Mandal P. (2024). Maternal exposure to folate antagonists and susceptibility to congenital heart disease in offspring: A systematic review and meta-analysis. British journal of clinical pharmacology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38369772/ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Zhang N, et al. (2024). Folic acid supplementation for stroke prevention: A systematic review and meta-analysis of 21 randomized clinical trials worldwide. Clinical Nutrition. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2024.05.034 ↩︎ ↩︎ ↩︎
Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. (1998). Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ. https://www.bmj.com/content/316/7135/894 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Xie M, Qing X, Huang H. (2025). The effectiveness and safety of the active form of folate on biochemical parameters in women of childbearing age: A systematic review and meta-analysis. Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41398893/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Rai V. (2016). Folate Pathway Gene Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Alzheimer Disease Risk in Asian Population. Indian journal of clinical biochemistry. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27382194/ ↩︎ ↩︎
Bokayeva K, Jamka M, Walkowiak D. (2025). Vitamin B12 and Folate in Adherent and Non-Adherent Individuals with Phenylketonuria: A Cross-Sectional Study, Systematic Review, and Meta-Analysis. Metabolites. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40710538/ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Ghattas Hasbun P, et al. (2025). Efficacy of folic acid supplementation in the prevention of cardiovascular disease - a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Nutrition. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41194300/ ↩︎ ↩︎
Lam NSK, Long XX, Li X. (2022). The potential use of folate and its derivatives in treating psychiatric disorders: A systematic review. Biomedicine & pharmacotherapy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953391/ ↩︎ ↩︎
Papakostas GI, et al. (2012). l-Methylfolate as Adjunctive Therapy for SSRI-Resistant Major Depression: Results of Two Randomized, Double-Blind, Parallel-Sequential Trials. American Journal of Psychiatry. https://psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2012.11071114 ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Fallah M, Karim Dehnavi M, Lotfi K. (2025). Folate Biomarkers, Folate Intake, and Risk of Death From All Causes, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Nutrition reviews. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38950416/ ↩︎ ↩︎
Li T, Yin L, Li Y. (2025). Folate exposures and risk of colorectal cancer: an umbrella review of meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials. BMJ open. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41314820/ ↩︎ ↩︎
Eleotério MR, Ferreira LS, Azevedo FM. (2026). Folate Intake and Breast Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. Molecular nutrition & food research. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41437765/ ↩︎ ↩︎
Fogacci F, Pizzi C, Bergamaschi L. (2024). Folic acid and plasma lipids: Interactions and effect of folate supplementation. Current problems in cardiology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38521293/ ↩︎ ↩︎
Akbari M, Tabrizi R, Lankarani KB. (2018). The Effects of Folate Supplementation on Diabetes Biomarkers Among Patients with Metabolic Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Hormone and metabolic research. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29342488/ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Ahmed Omer II, Kubbara EA, Hajali TA. (2026). Association Between Homocysteine, Vitamin B12, Folate and Migraine: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Brain sciences. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41750218/ ↩︎ ↩︎
Ramgir-Naidu S, Abubakar YA, Soni M. (2026). Nutritional modulation of male fertility: a molecular-focused scoping review. Journal of health, population, and nutrition. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42310716/ ↩︎ ↩︎
Chan WL, Jiao Y, Chim KCY. (2026). Effect of Folate-Based Supplementation in Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis of Kidney, Cardiovascular, and Mortality Outcomes. Nutrition reviews. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41885832/ ↩︎
Noel C, Lombardi N, Price M. (2026). The relationship between vitamin B9 (folate) supplementation and suicidality: a scoping review. The mental health clinician. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42239831/ ↩︎
Hua Y, Li Y, Qin H. (2026). Association Between Folate Status and Risk of Cervical Cancer: A Systematic Review, Dose-Response Meta-analysis, and Mendelian Randomization Study. Nutrition reviews. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41812139/ ↩︎
Kermani F, Alahverdi F, Rashidi F. (2026). Investigation of Blood Folate and Vitamin B12 Levels in Women With Human Papillomavirus: A Systematic Review. Journal of lower genital tract disease. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42132147/ ↩︎
Smith JA, Medina P, Miao M. (2025). A review of mirvetuximab soravtansine-gynx in folate receptor alpha-expressing platinum-resistant ovarian cancer. American journal of health-system pharmacy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40126684/ ↩︎
Nie L, Liu X, Li X. (2025). Beyond Folate: The Emerging Role of Maternal Vitamin B12 in Neural Tube Development. Nutrients. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40573151/ ↩︎ ↩︎
Panou T, Asimakopoulos B. (2026). What ultimately underlies vitamin B12 and folate deficiency in subjects treated with biguanides? Hormones (Athens, Greece). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41087811/ ↩︎ ↩︎
Aweke MN, Alhur AA, Baykemagn ND. (2026). Global folate deficiency among adolescent girls: A systematic review and meta-analysis. PloS one. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42008508/ ↩︎
Zhang L, Chen X, Chen Y. (2024). A Comparative Study Evaluating the Effectiveness of Folate-Based B Vitamin Intervention on Cognitive Function of Older Adults under Mandatory Folic Acid Fortification Policy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39064642/ ↩︎
Yue Y, Yao L, Wang F. (2026). Reduced folate carrier 1 G80A polymorphism is correlated with elevated methotrexate-induced toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients: a systemic meta-analysis. World journal of surgical oncology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41673870/ ↩︎
Nguyen NTH, Chen YC, Nhu NT. (2025). Global prevalences of erythropoiesis-associated micronutrient deficiencies (iron, folate, and vitamin B(12)) among pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Annals of medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41414845/ ↩︎