细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，伴随着细胞形态、代谢和分泌谱的深刻变化。衰老最初作为一种肿瘤抑制机制演化而来，但在机体衰老过程中，随着衰老细胞的积累并分泌破坏周围组织、促进与年龄相关病理的炎症因子，它变得具有破坏性。
- 永久性生长停滞：不可逆地退出细胞周期
- 对凋亡的抵抗：生存机制增强
- 形态增大：细胞形状扁平、不规则
- 代谢改变：能量产生和消耗发生改变
- 染色质重塑：异染色质形成和表观遗传改变
区分衰老细胞最显著的特征是它们的炎症分泌谱：
- 促炎细胞因子：IL-1β、IL-6、TNF-α
- 趋化因子：CCL2、CXCL1、CXCL8
- 生长因子：VEGF、PDGF、FGF
- 基质金属蛋白酶：MMP-1、MMP-3、MMP-13
- 损伤相关分子模式 (DAMPs)
- 端粒缩短：增殖细胞中最常见的触发因素
- 海弗里克极限 (Hayflick limit)：细胞分裂的最大次数（在人类成纤维细胞中约为 50-70 次）
- DNA 损伤反应：由极度缩短的端粒触发
- 氧化应激：ROS 诱导的 DNA 损伤
- 癌基因激活：Ras、Myc 及其他癌基因
- DNA 损伤：辐射、化疗、环境毒素
- 染色质破坏：表观遗传应激
- 机械应激：作用于细胞的物理力
- 线粒体功能障碍：代谢应激
- 蛋白质聚集：蛋白质稳态应激
- 炎症信号：细胞因子暴露
- 代谢应激：营养缺乏或过剩
- p53/p21 通路：DNA 损伤诱导的停滞
- p16/Rb 通路：独立于 DNA 损伤
- 检查点激活：ATM、ATR、Chk1、Chk2 激酶
- CDK 抑制：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制
- 衰老相关异染色质小体 (SAHF)：致密的染色质结构域
- DNA 甲基化改变：CpG 岛改变
- 组蛋白修饰：H3K9me3、H3K27me3 积累
- 染色质重塑：SWI/SNF 复合体参与
- NF-κB 信号传导：炎症基因表达的主要调节因子
- C/EBPβ 转录因子：控制细胞因子产生
- mTOR 通路：将代谢与分泌表型联系起来
- DNA 损伤信号传导：依赖于 ATM 的 SASP 激活
- 肿瘤抑制：防止癌细胞增殖
- 伤口愈合：急性衰老有助于组织修复
- 胚胎发育：形态发生中的程序性衰老
- 组织重塑：受控的细胞消除
- 慢性炎症：持续的 SASP 促成炎性衰老
- 组织功能障碍：功能性细胞的丧失
- 干细胞耗竭：SASP 因子抑制干细胞功能
- 促进癌症：SASP 矛盾的促肿瘤生成作用
- 纤维化：胶原蛋白过度沉积
- 皮肤：真皮成纤维细胞和角质形成细胞
- 脂肪组织：脂肪细胞和基质细胞
- 肝脏：肝细胞和星状细胞
- 肾脏：肾小管和肾小球细胞
- 血管：内皮细胞和平滑肌细胞
- 大脑：胶质细胞和部分神经元
- 指数增长：随着年龄的增长而加速
- 组织变异性：不同器官表现出不同的速率
- 个体差异：遗传和环境因素
- 疾病关联：在与年龄相关的疾病中负担更重
- 心血管疾病：衰老的内皮细胞
- 糖尿病：β细胞衰老与胰岛素抵抗
- 神经退行性疾病：胶质细胞衰老与神经炎症
- 骨关节炎：软骨中的软骨细胞衰老
- 骨质疏松症：骨细胞衰老
- Hutchinson-Gilford 早衰症：加速衰老
- Werner 综合征：早期衰老特征
- 共济失调毛细血管扩张症：DNA 损伤诱导的衰老
- 治疗诱导的衰老：化疗与放疗效应
- 肿瘤微环境：衰老的基质细胞
- 癌症进展：SASP 促进转移
- SA-β-galactosidase：最广泛使用的标志物
- p16 表达：免疫组织化学
- p21 染色：细胞周期阻滞标志物
- SAHF 可视化：DAPI 染色模式
- 基因表达谱：多基因衰老特征
- SASP 因子水平：细胞因子测量
- DNA 损伤标志物：γ-H2AX、53BP1 焦点
- 细胞周期标志物：Ki-67 缺失，高 p21/p16
- 生长阻滞验证：无法长期培养
- SASP 测量：条件培养基分析
- 代谢谱分析：葡萄糖和氧气消耗改变
这些药物可选择性地消除衰老细胞：
- Dasatinib + Quercetin：第一代 Senolytic 组合
- Navitoclax (ABT-263)：BCL-2 家族抑制剂
- Fisetin：具有 Senolytic 活性的天然黄酮类化合物
- Piperlongumine：靶向衰老细胞的天然化合物
这些方法在不杀死细胞的情况下调节 SASP：
- 雷帕霉素 (Rapamycin)：抑制 mTOR 以减少 SASP
- 二甲双胍 (Metformin)：激活 AMPK 并产生抗炎作用
- JAK 抑制剂：阻断 SASP 细胞因子信号传导
- NF-κB 抑制剂：抑制炎症基因表达
- CAR-T 细胞：经工程改造以靶向衰老细胞
- 抗体偶联药物：靶向递送细胞毒性药物
- 免疫检查点调节：增强对衰老细胞的自然清除
- 衰老细胞异质性：不同的亚型和功能
- 组织特异性衰老：器官特异性特征
- 干细胞衰老：对再生能力的影响
- 衰老可逆性：细胞恢复活力的潜力
- 有益衰老：超越肿瘤抑制的生理作用
- 衰老旁路 (Senescence bypass)：允许逃避细胞周期停滞的机制
- 系统性衰老信号：细胞间和器官间的通讯
- 时间动态：衰老如何随时间变化
- 生物标志物验证：改进检测方法
- 联合疗法：多靶点策略
- 个性化衰老细胞靶向疗法：量身定制的干预措施
- 安全性评估：消除衰老细胞的长期影响
- 慢性压力：心理和生理压力
- 不良饮食：高脂、高糖饮食
- 久坐不动的生活方式：缺乏体力活动
- 吸烟：细胞衰老的主要加速器
- 紫外线暴露：皮肤细胞衰老
- 空气污染：环境毒素暴露
- 规律运动：减轻衰老细胞负荷
- 热量限制：延缓衰老的发生
- 地中海饮食：抗炎营养
- 压力管理：冥想与放松
- 充足睡眠：支持细胞修复机制
- 循环 SASP 因子：IL-6、TNF-α 水平
- 游离 DNA：来自死亡的衰老细胞
- microRNAs：衰老相关的 miRNA 谱
- 蛋白质组合：多标志物方法
- PET 成像：开发中的衰老特异性示踪剂
- MRI 技术：组织炎症评估
- 光学成像：荧光衰老报告基因
- 身体机能：握力、步速
- 认知功能：记忆力和处理速度
- 生物标志物相关性：将功能与细胞衰老联系起来
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