表观遗传改变是指在不改变底层 DNA 序列的情况下发生的基因表达的可遗传变化。在衰老过程中，这些调控机制会逐渐失调，导致不适当的基因沉默、激活以及染色质组织改变，从而导致细胞功能障碍和与衰老相关的病理变化。
- DNA 甲基化 (DNA methylation)：将甲基基团添加到胞嘧啶碱基上
- 组蛋白修饰 (Histone modifications)：组蛋白的翻译后修饰
- 染色质重塑 (Chromatin remodeling)：DNA-蛋白质复合物的动态结构重组
- 非编码 RNA (Non-coding RNAs)：影响基因表达的调控分子
- 细胞核组织 (Nuclear organization)：三维基因组架构
随着生物体衰老，表观遗传景观（epigenetic landscape）会发生系统性改变：
- 整体低甲基化伴随局部高甲基化
- 异染色质丢失与染色质不稳定性
- 组蛋白修饰模式改变
- 非编码 RNA 表达失调
- 细胞核结构破坏
- CpG 岛 (CpG islands)：通常为非甲基化区域，会发生异常甲基化
- DNA 甲基转移酶 (DNMTs)：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B 酶
- 去甲基化 (Demethylation)：TET 酶和碱基切除修复
- 甲基化模式 (Methylation patterns)：具有组织特异性和时间调控性
- 激活标记 (Activating marks)：H3K4me3、H3K9ac、H3K27ac
- 抑制标记 (Repressive marks)：H3K9me3、H3K27me3、H4K20me3
- 组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)：移除乙酰基，促进基因沉默
- 组蛋白乙酰转移酶 (HATs)：添加乙酰基，促进基因激活
- 染色质状态 (Chromatin states)：组合模式定义功能结构域
- SWI/SNF 复合体：ATP 依赖的核小体重新定位
- ISWI 复合体：参与转录和复制
- CHD 复合体：调控发育和分化
- INO80 复合体：DNA 修复和转录调控
- 全基因组低甲基化：整体甲基化水平降低
- CpG岛高甲基化：肿瘤抑制基因沉默
- 异染色质丢失：H3K9me3 和 HP1 蛋白水平降低
- 组蛋白变体变化：H2A.Z 和 macroH2A 分布改变
- 肿瘤抑制基因沉默：CDKN2A、VHL、MLH1 高甲基化
- 癌基因激活：抑制性标记丢失
- 代谢基因失调：代谢通路控制发生改变
- 炎症基因激活：NF-κB 靶基因可及性
- 核纤层相关结构域 (LADs)：外周异染色质改变
- 拓扑相关结构域 (TADs)：3D 组织结构改变
- 核纤层蛋白：衰老过程中的结构蛋白功能障碍
- 染色体领地：空间组织改变
- Horvath 时钟：使用 353 个 CpG 位点的多组织年龄预测因子
- Hannum 时钟：使用 71 个 CpG 位点的基于血液的预测因子
- PhenoAge：结合健康标志物的表型年龄
- GrimAge：使用 DNA 甲基化的死亡率预测因子
- 生物学年龄评估：个体衰老速度测定
- 疾病风险预测：癌症、心血管疾病
- 干预监测：抗衰老治疗的效果
- 人群研究：环境和生活方式的影响
- 甲基化漂移：甲基化模式的随机变化
- 功能相关性：与生物学过程的联系
- 组织特异性：针对不同组织的不同时钟
- 加速因素：压力、疾病和生活方式的影响
- 癌症：肿瘤抑制基因高甲基化和癌基因激活
- 神经退行性疾病：大脑衰老中的表观遗传失调
- 心血管疾病：内皮细胞表观遗传改变
- 糖尿病：β 细胞和胰岛素信号传导的表观遗传改变
- 骨质疏松症：骨细胞分化和功能改变
- Hutchinson-Gilford 早衰综合征：Lamin A 突变影响染色质
- Werner 综合征：DNA 修复缺陷和染色质不稳定性
- ICF 综合征：DNMT3B 突变导致免疫缺陷
- 大脑：神经元基因沉默和胶质细胞激活
- 肌肉：肌生成和线粒体基因调控
- 肝脏：代谢通路失调
- 免疫系统：T 细胞耗竭和炎性衰老
- 全基因组亚硫酸氢盐测序 (WGBS)：完整的甲基化图谱绘制
- 简化代表性亚硫酸氢盐测序 (RRBS)：靶向方法
- ChIP-seq：组蛋白修饰和转录因子图谱绘制
- ATAC-seq：染色质可及性分析
- Hi-C：三维染色质结构
- 焦磷酸测序：定量甲基化分析
- 甲基化敏感 PCR：基因特异性甲基化检测
- 免疫荧光：组蛋白修饰可视化
- Western blotting：表观遗传酶表达水平
- 血液甲基化检测组合：易于获取的监测组织
- 循环核小体：游离染色质片段
- 循环中的组蛋白修饰：潜在的疾病标志物
- 非编码 RNA：作为生物标志物的 miRNA 和 lncRNA
- DNA 甲基转移酶抑制剂：5-阿扎胞苷（5-azacytidine）、地西他滨（decitabine）
- HDAC 抑制剂：伏立诺他（Vorinostat）、罗米地辛（romidepsin）、丁酸钠（sodium butyrate）
- BET 抑制剂：靶向溴结构域蛋白的 JQ1、OTX015
- EZH2 抑制剂：靶向多梳抑制复合物（polycomb repressive complex）的他泽司他（Tazemetostat）
- 姜黄素：HDAC 抑制与 DNA 甲基化调节
- 绿茶多酚：EGCG 与儿茶素的作用
- 白藜芦醇：Sirtuin 激活与染色质重塑
- 叶酸与 B 族维生素：甲基供体补充
- 热量限制：系统性表观遗传重编程
- 运动：肌肉和大脑表观基因组的有益改变
- 饮食：地中海饮食与表观遗传保护
- 减压：皮质醇介导的表观遗传改变
- Yamanaka factors：用于细胞年轻化的 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc
- 部分重编程：用于逆转衰老的瞬时因子表达
- 化学重编程：小分子诱导的多能性
- 体内重编程：直接的组织年轻化策略
- 染色质重塑复合物：SWI/SNF、ISWI、CHD 靶向
- 核结构：Lamin（核纤层蛋白）与核孔复合物调节
- 表观遗传继承：跨代效应修饰
- 单细胞表观基因组学：异质性与精准医疗
- 碱基编辑器：精确的 DNA 甲基化编辑
- CRISPR 表观基因组编辑：基于 dCas9 的表观遗传修饰
- 光遗传学：光控表观遗传调节
- 纳米技术：表观遗传修饰剂的靶向递送
- 环境毒素：重金属、农药、空气污染
- 慢性压力：皮质醇介导的染色质变化
- 不良饮食：影响甲基化的高脂、高糖饮食
- 久坐不动的生活方式：有益的表观遗传信号减少
- 睡眠中断：生物钟表观遗传失调
- 地中海饮食：多酚和健康脂肪
- 规律运动：对肌肉和大脑的表观遗传益处
- 社交联系：减轻压力和改善免疫功能
- 正念练习：压力诱导的表观遗传保护
- 充足睡眠：维持昼夜节律
- 父母年龄效应：父系和母系的表观遗传
- 环境暴露：多代毒素效应
- 营养编程：生命早期的饮食影响
- 压力遗传：创伤和压力相关的表观遗传标记
- 关键期：生命早期的表观遗传脆弱性
- 组织特化：细胞类型特异性的表观遗传模式
- 干细胞维持：多能性的表观遗传控制
- 分化：进行性表观遗传限制
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