¶ Espermidina
La espermidina es una poliamina de origen natural esencial para la homeostasis celular, la estabilidad del ADN y el crecimiento. En la ciencia de la longevidad, se clasifica como un mimético de la restricción calórica debido a su potente capacidad para inducir la autofagia, el proceso de "limpieza" celular que recicla orgánulos y proteínas dañadas. Aunque los niveles de espermidina endógena disminuyen con la edad, la suplementación y la ingesta dietética han mostrado ser prometedoras para apoyar la función cognitiva, la salud cardiovascular y la resiliencia inmunológica.
| Tipo | Poliamina natural |
| Compuesto activo | Espermidina |
| Fuente | Germen de trigo, soja, queso curado |
| Rango de dosis | 1 – 6 mg/día (estándar); hasta 40 mg probados |
| Vida media | Metabolismo estrechamente regulado |
| Beneficio principal | Inducción de la autofagia |
| Absorción | Alta biodisponibilidad |
¶ De un vistazo
Alias
- También conocido como: N-(3-aminopropil)-1,4-butanodiamina
- Nombre químico / botánico: Espermidina
- Categoría: Poliamina natural / Mimético de la restricción calórica
Puntos clave
- Mayor beneficio: Induce la autofagia al inhibir la acetiltransferasa EP300, apoyando la proteostasis celular y el control de calidad mitocondrial.
- Efecto notable: Asociado con una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en estudios de cohortes prospectivos a gran escala[1][2].
- Limitación clave: Los beneficios cognitivos en ensayos controlados aleatorios (RCT) en humanos parecen depender de la dosis; la suplementación con dosis bajas (0,9 mg) no mostró beneficios primarios, mientras que las dosis más altas (1,2–3,3 mg) fueron más efectivas[3][4][5].
- Principal preocupación de seguridad: Generalmente se considera muy segura con una excelente tolerabilidad; incluso dosis altas de 40 mg/día no mostraron efectos adversos significativos en ensayos a corto plazo[6][7].
Para qué la usa la gente
- Objetivos principales: Inducción de la autofagia, apoyo cognitivo, salud cardiovascular, rejuvenecimiento inmunológico y envejecimiento saludable.
- Calidad de la evidencia (general): Moderada (para cognición/seguridad); Baja (para longevidad a largo plazo/resultados cardiovasculares).
¶ ¿Qué es la espermidina?
La espermidina es una poliamina ubicua que se encuentra en todos los organismos vivos, desde las bacterias hasta los humanos. Desempeña un papel fundamental en la supervivencia celular, incluyendo la replicación del ADN, la transcripción y la traducción.
- Definición: Un compuesto policatiónico de bajo peso molecular esencial para el crecimiento y la supervivencia celular.
- Fuentes naturales: Las concentraciones más altas se encuentran en el germen de trigo, la soja (especialmente el Natto fermentado), los quesos curados, los hongos y el hígado de pollo.
- Uso tradicional / histórico: Descubierta originalmente en el semen humano en 1678 por Antonie van Leeuwenhoek, su importancia biológica para el envejecimiento y la autofagia no se comprendió plenamente hasta principios del siglo XXI.
- Estado regulatorio actual: Se vende como suplemento dietético; en la Unión Europea (UE), extractos específicos de germen de trigo están aprobados como "nuevos alimentos" con límites superiores recomendados para los extractos (normalmente ~6 mg/día)[8]. En los Estados Unidos, el extracto de germen de trigo rico en espermidina está clasificado como Generally Recognized As Safe (GRAS)[9].
- Propiedad farmacológica clave: Un potente inductor de la autofagia que actúa como un inhibidor competitivo de la acetiltransferasa EP300.
¶ ¿Cuáles son los principales beneficios de la espermidina?
Los beneficios para la salud de la espermidina provienen principalmente de su capacidad para rejuvenecer los mecanismos de limpieza celular y mantener la salud mitocondrial.
-
Apoyo cognitivo:
- Dirección del efecto: Aumento (Positivo)
- Magnitud: Moderada (Dependiente de la dosis)
- Población estudiada: Adultos mayores con deterioro cognitivo subjetivo (SCD) o demencia leve.
- Calidad de la evidencia: Moderada
- Resumen: Las dosis más altas (1,2–3,3 mg/día) han mostrado mejoras en la memoria y en las puntuaciones cognitivas globales, aunque las intervenciones con dosis bajas (0,9 mg/día) muestran una eficacia limitada en los resultados primarios[3:1][4:1][5:1].
-
Longevidad cardiovascular:
- Dirección del efecto: Aumento (Positivo)
- Magnitud: Moderada a Grande
- Población estudiada: Población adulta general (observacional).
- Calidad de la evidencia: Baja (Observacional)
- Resumen: Una mayor ingesta dietética está fuertemente asociada con una reducción de ~40% en el riesgo de insuficiencia cardíaca y una mortalidad cardiovascular significativamente menor[1:1].
-
Proteostasis celular (Autofagia):
- Dirección del efecto: Aumento (Positivo)
- Magnitud: Grande
- Población estudiada: Mecanística/Humana ex vivo.
- Calidad de la evidencia: Alta (Mecanística)
- Resumen: La espermidina induce de manera fiable la autofagia en todas las especies, eliminando proteínas y orgánulos dañados asociados con el envejecimiento[10][11].
-
Vitalidad capilar:
- Dirección del efecto: Aumento (Positivo)
- Magnitud: Moderada
- Población estudiada: Adultos sanos.
- Calidad de la evidencia: Moderada (Un solo RCT robusto)
- Resumen: Se ha demostrado que la suplementación prolonga la fase de crecimiento del cabello (anágena) y aumenta la expresión de marcadores de proliferación celular en los folículos pilosos[12].
¶ Tabla de resumen de evidencia (resultados en humanos)
| Resultado / Objetivo | Efecto* | Consistencia** | Calidad de la evidencia | Ensayos*** | Notas (población, duración, dosis) |
|---|---|---|---|---|---|
| Rendimiento de la memoria | Moderada | Moderada | 3 ECA | Memoria y MMSE mejorados a 1,2–3,3 mg/día; la dosis de 0,9 mg/día fue ineficaz[3:2][4:2][5:2] | |
| Crecimiento del folículo piloso | Alta | Alta | 1 ECA | El suplemento nutricional prolongó significativamente la fase anágena (crecimiento) después de 90 días[12:1] | |
| Rejuvenecimiento inmunitario | Alta | Moderada | 1 ECA | Aumentó las células secretoras de anticuerpos IgG y mitigó la senescencia en personas que no responden a las vacunas[13] | |
| Mortalidad cardiovascular | Alta | Baja | 1 Cohorte | Estudio prospectivo: la ingesta dietética elevada se asoció con una reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca de ~40%[1:2] | |
| Mortalidad por todas las causas | Moderada | Baja | 2 Cohortes | La ingesta dietética se asoció con un riesgo de muerte significativamente menor en las cohortes NHANES y Bruneck[1:3][2:1] | |
| Seguridad y tolerabilidad | Alta | Alta | 5 ECA | Seguro y bien tolerado en dosis desde 0,9 mg/día hasta 40 mg/día[3:3][5:3][6:1][14][7:1] |
- *Efecto: El número de flechas (1-3) indica la magnitud. Dirección: ↑ (aumento), ↓ (disminución), = (sin efecto), ? (incierto). Impacto en la salud: (p) = positivo para la salud, (n) = negativo para la salud, (x) = impacto neutral/desconocido.
- **Consistencia: Baja (resultados contradictorios), Moderada (mixtos pero inclinados hacia un lado), Alta (la mayoría de los ensayos coinciden)
- ***Ensayos: Número de ECA (RCT) o ensayos totales que informan sobre este resultado.
¶ ¿Cómo funciona la espermidina?
La espermidina funciona como un mimético de la restricción calórica, induciendo la autofagia: el proceso de "limpieza" celular donde los autofagosomas envuelven y reciclan orgánulos dañados como las mitocondrias.
La espermidina actúa como un mimético de la restricción calórica, activando vías metabólicas similares a las que se activan durante el ayuno.
¶ Objetivos principales
- EP300 (proteína p300 asociada a E1A): Una histona acetiltransferasa.
- eIF5A (factor de iniciación de la traducción eucariota 5A): Requiere espermidina para su activación (hipusinación).
- TFEB (factor de transcripción EB): Regulador maestro de la biogénesis lisosomal.
¶ Mecanismos centrales
- Inducción de la autofagia (inhibición de EP300): La espermidina inhibe competitivamente la EP300, que normalmente suprime la autofagia mediante la acetilación de proteínas como Atg5 y LC3. La inhibición conduce a la desacetilación y activación de estas proteínas, promoviendo la limpieza celular[10:1][15].
- Epigenética transcripcional: Al inhibir las histonas acetiltransferasas, la espermidina provoca la hipoacetilación de la histona H3, regulando al alza la transcripción de genes esenciales de la autofagia (genes Atg)[10:2][11:1].
- Eje eIF5A-TFEB: La espermidina es el sustrato para la hipusinación de eIF5A. El eIF5A activo es necesario para que el ribosoma traduzca el motivo de triprolina (PPP) de TFEB, lo que aumenta la actividad lisosomal y el control de calidad mitocondrial (mitofagia)[13:1][16].
- Protección mitocondrial: Estabiliza el ADN mitocondrial y aumenta la eficiencia respiratoria, reduciendo el estrés oxidativo en los tejidos neuronales y cardíacos[17][18].
¶ Farmacocinética
- Absorción: Altamente biodisponible tanto de fuentes alimenticias como de suplementos.
- Metabolism: Se convierte rápidamente en otras poliaminas (espermina) o se acetila para su excreción.
- Niveles plasmáticos: La suplementación aumenta significativamente la espermina plasmática (metabolito), pero puede no elevar sustancialmente la espermidina plasmática, lo que sugiere un control homeostático estricto o una rápida captación tisular[6:2][14:1][7:2].
¶ Efectos en diferentes sistemas
¶ Salud cerebral y mental
En la salud cognitiva, la espermidina muestra una clara relación dosis-respuesta. El SmartAge Trial (2022) encontró que una dosis baja de 0,9 mg/día durante 12 meses fue insuficiente para mejorar las puntuaciones de memoria primaria en adultos con deterioro cognitivo subjetivo (SCD), aunque fue segura y redujo algunos marcadores inflamatorios[3:4]. Sin embargo, un estudio piloto que utilizó 1,2 mg/día mostró una mejora de la memoria[4:3], y un ensayo multicéntrico con pacientes con demencia encontró que 3,3 mg/día mejoraron significativamente las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) en comparación con el placebo[5:4].
¶ Salud cardiovascular
La evidencia más sólida de beneficios cardiovasculares proviene del Bruneck Study, un estudio prospectivo de 20 años en 829 individuos. Aquellos en el tercio superior de ingesta de espermidina tuvieron un ~40% menos de riesgo de insuficiencia cardíaca y una presión arterial sistólica más baja[1:4]. Estos efectos se atribuyen a la autofagia inducida por la espermidina en los cardiomiocitos y a una mejor distensibilidad arterial a través del aumento de la fosforilación de la titina[1:5][18:1].
¶ Sistema inmunitario
Los niveles de espermidina disminuyen drásticamente en las células inmunitarias envejecidas (células B). La suplementación restaura la hipusinación de eIF5A, la cual es necesaria para la traducción de TFEB. Esta restauración rejuvenece el flujo autofágico, permitiendo que las células B envejecidas funcionen como células jóvenes, mejorando las respuestas de anticuerpos a las vacunas ex vivo e in vivo[13:2][16:1].
¶ Salud metabólica
Como mimético de la restricción calórica, la espermidina influye en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Aunque los datos de RCT en humanos son escasos para la pérdida de peso, los datos observacionales (NHANES) vinculan una ingesta elevada con mejores perfiles metabólicos y una reducción de la mortalidad, probablemente a través de la reducción sistémica del Inflammaging[2:2].
¶ Dosificación y cómo tomarlo
¶ Dosificación estándar en estudios
- Base dietética: La dieta mediterránea promedio proporciona 15–25 mg/día de espermidina, mientras que las dietas occidentales estándar proporcionan 7–12 mg/día.
- Suplementación:
- Apoyo a la memoria: 1,2 mg a 3,3 mg por día (dosificaciones estándar en ensayos positivos)[4:4][5:5].
- Salud general/Seguridad: Hasta 6 mg por día es común en extractos comerciales (alineado con los límites de nuevos alimentos de la UE)[8:1].
- Pruebas de dosis altas: Se han probado dosis de hasta 40 mg/día durante 28 días en hombres mayores sin señales adversas[6:3].
¶ Formas y biodisponibilidad
- Extracto de germen de trigo: La forma suplementaria más común. Contiene espermidina junto con otras poliaminas (putrescina, espermina).
- Espermidina sintética (triclorhidrato): Utilizada en algunas investigaciones; es altamente pura pero carece de los cofactores que se encuentran en los extractos de alimentos.
- Natto: Un alimento de soja fermentada que es extremadamente rico en espermidina biodisponible (65–340 mg/kg)[12:2].
¶ Poblaciones especiales
- Embarazo/Lactancia: No existen datos en humanos sobre la eficacia y seguridad.
- Niños: No existen datos clínicos. Dado el papel fisiológico de las poliaminas en la proliferación celular rápida, la suplementación no es estándar en poblaciones pediátricas.
- Contexto oncológico: Las poliaminas y la autofagia desempeñan papeles duales en la oncología. Mientras que la autofagia previene la iniciación tumoral, puede apoyar la supervivencia metabólica de los tumores establecidos.
¶ Seguridad y efectos secundarios
¶ Tabla de resumen de seguridad y tolerabilidad
| Efecto adverso / Riesgo | Gravedad / Frecuencia | Población y contexto | Calidad de la evidencia | Cita |
|---|---|---|---|---|
| Malestar gastrointestinal | Raro, leve | Suplementación oral estándar (0,9–40 mg/día); similar al placebo | Alta | [3:5][6:4][14:2] |
| Toxicidad sistémica | Ninguna observada | Adultos mayores y cohortes sanas; parámetros hepáticos, renales y sanguíneos normales | Alta | [7:3] |
| Acumulación de poliaminas | Ninguna observada | Hombres mayores que toman dosis altas (40 mg/día); los niveles permanecen regulados | Alta | [6:5][14:3] |
| Exposición al gluten | Riesgo alto | Extractos de germen de trigo; contraindicado para la enfermedad celíaca / sensibilidad al gluten | Alta | [8:2][9:1] |
| Apoyo tumoral | Riesgo teórico | Tumores malignos activos; la autofagia puede promover la supervivencia del tumor | Baja (Preclínica) | [11:2][15:1] |
¶ Efectos secundarios comunes
La espermidina es muy bien tolerada. Los ensayos clínicos no informan diferencias significativas en los efectos secundarios (como malestar gastrointestinal o dolor de cabeza) entre los grupos de espermidina y de placebo[3:6][7:4].
¶ Preocupaciones menos comunes / graves
No se han notificado eventos adversos graves ni toxicidades orgánicas en ensayos con humanos utilizando dosis de hasta 40 mg/día. Su condición de molécula endógena presente en alimentos comunes (pan, queso, verduras) subraya su elevado perfil de seguridad.
¶ Quién debe tener especial precaución o evitarlo
- Enfermedad celíaca / Sensibilidad al gluten: La mayoría de los suplementos de espermidina se derivan del germen de trigo. Los pacientes con trastornos relacionados con el gluten deben asegurarse de que su suplemento esté certificado como libre de gluten o que se derive de fuentes que no sean trigo (como la soja).
- Cáncer activo: Como se ha señalado, el papel de la autofagia en el cáncer es dual; la espermidina puede ser protectora antes de que se desarrolle el cáncer, pero teóricamente podría favorecer el crecimiento de tumores establecidos[11:3].
¶ Interacciones con medicamentos y suplementos
¶ Interacciones farmacocinéticas
No se tiene conocimiento de que la espermidina inhiba o induzca significativamente las principales enzimas CYP450 en dosis suplementarias estándar.
¶ Interacciones farmacodinámicas
- Inductores de la autofagia: Existe una sinergia teórica con otros estimuladores de la autofagia como la Metformina, la Rapamicina o el Resveratrol.
- Poliaminas: Evite la combinación con suplementos de putrescina o espermina en dosis altas a menos que estén formulados específicamente, ya que el equilibrio de las poliaminas está estrechamente regulado.
¶ Combinación de espermidina con otros suplementos (“stacks”)
- El Stack de Longevidad: A menudo se combina con NMN o Ribósido de nicotinamida. Justificación: Los potenciadores de NAD+ apoyan la actividad de las sirtuinas, mientras que la espermidina apoya la limpieza autofágica posterior activada por las sirtuinas.
- Sinergia metabólica: Se combina con Quercetina o Fisetina para abordar tanto la senescencia celular (senolíticos) como la limpieza celular (inductor de la autofagia).
¶ Preguntas frecuentes prácticas
¿Cuánto tiempo tarda la espermidina en hacer efecto?
¿Puedo tomar espermidina a largo plazo?
Sí. Estudios a largo plazo (12 meses) en humanos han demostrado una excelente seguridad. Los datos epidemiológicos sugieren que una ingesta elevada de por vida a través de los alimentos se asocia con mejores resultados de salud y longevidad[1:6].
¿Es el extracto de germen de trigo la mejor forma de obtenerla?
El extracto de germen de trigo es la forma suplementaria más estudiada. Sin embargo, las fuentes alimenticias como el Natto o el queso curado proporcionan cantidades elevadas e incluyen el espectro completo de poliaminas naturales.
¿Ayuda la espermidina con el crecimiento del cabello?
Se sabe que las poliaminas son esenciales para la proliferación de las células del folículo piloso. Los ensayos clínicos sugieren que la espermidina oral prolonga la fase de crecimiento (anágena) del ciclo capilar, aumentando los marcadores de proliferación del bulbo piloso[12:3].
¿Puedo tomarla con metformina?
No hay evidencia de interacciones adversas entre la espermidina y la metformina. Ambas inducen la autofagia a través de diferentes vías (EP300 frente a AMPK), lo que sugiere una posible sinergia mecánica.
¶ Cómo evaluamos la evidencia
La evidencia sobre la espermidina se evaluó priorizando los ensayos controlados aleatorios (RCTs) en humanos y los estudios de cohortes prospectivos a largo plazo. Los conocimientos mecánicos se derivaron de revistas revisadas por pares de alto impacto (Science, Nature Medicine, JAMA).
- Certeza alta: Mecanismo de acción (inducción de la autofagia a través de EP300) y perfil de seguridad en humanos.
- Certeza moderada: Beneficios cognitivos (dependientes de la dosis) y asociación dietética con la mortalidad cardiovascular.
- Certeza baja: Extensión directa de la longevidad en humanos (extrapolada de modelos animales y datos de cohortes).
¶ Referencias
Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., et al. (2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature Medicine, 22(12), 1428-1438. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5806691/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Chinese Public Health Research Group / NHANES Cohort. (2022). Association between dietary spermidine and all-cause mortality: Evidence from NHANES. Frontiers in Public Health, 10, 949170. https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2022.949170/full ↩︎ ↩︎ ↩︎
Schwarz, C., Benson, G. S., Horn, N., et al. (2022). Effects of Spermidine Supplementation on Cognition and Biomarkers in Older Adults With Subjective Cognitive Decline (SmartAge): A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open, 5(5), e2213785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616942/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Wirth, M., Benson, G., Schwarz, C., et al. (2018). The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex, 109, 181-188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30388439/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Pekar, T., Bruckner, K., Pauschenwein-Frantsich, S., et al. (2021). The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia: first results of a 3-month trial. Wiener Klinische Wochenschrift, 133(19-20), 1010-1017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211152/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Senekowitsch, S., et al. (2024). Supplementation of spermidine at 40 mg/day has minimal effects on circulating polyamines: An exploratory double-blind randomized controlled trial in older men. Nutrition Research, 132, 29-37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39405978/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Schwarz, C., Stekovic, S., Wirth, M., et al. (2018). Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline. Aging (Albany NY), 10(1), 19-33. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5807086/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Commission Implementing Regulation (EU) 2020/443: Authorising the change of the specifications of the novel food spermidine-rich wheat germ extract (Triticum aestivum). EUR-Lex. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/HTML/?uri=CELEX:32020R0443 ↩︎ ↩︎ ↩︎
GRAS Notice GRN 889: Wheat germ extract (containing spermidine). US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/media/138730/download ↩︎ ↩︎
Pietrocola, F., Lachkar, S., Enot, D. P., et al. (2015). Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300. Cell Death & Differentiation, 22(3), 509-516. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4326581/ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Madeo, F., Eisenberg, T., Pietrocola, F., & Kroemer, G. (2018). Spermidine in health and disease. Science, 359(6374), eaan2788. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6287690/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Rinaldi, F., Marzani, B., Pinto, D., & Ramot, Y. (2017). A spermidine-based nutritional supplement prolongs the anagen phase of hair follicles in humans: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Dermatology Practical & Conceptual, 7(4), 17-21. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5718121/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Alsaleh, G., Ali, M., Kayvanjoo, A. H., et al. (2026). Spermidine Mitigates Immune Cell Senescence and Boosts Vaccine Responses in Healthy Older Adults—A Pilot Study. Aging Cell. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70545 ↩︎ ↩︎ ↩︎
Senekowitsch, S., Wietkamp, E., Grimm, M., et al. (2023). High-dose spermidine supplementation does not increase spermidine levels in blood plasma and saliva of healthy adults: a randomized placebo-controlled pharmacokinetic and metabolomic study. European Journal of Nutrition, 62(4), 1621-1632. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10143675/ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎
Sacitharan, P. K., et al. (2018). Spermidine restores dysregulated autophagy and polyamine synthesis in aged and osteoarthritic chondrocytes via EP300. Experimental & Molecular Medicine, 50(1), 1-10. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6397291/ ↩︎ ↩︎
Zhang, H. Y., Alsaleh, G., Falcon, J., et al. (2019). Polyamines Control eIF5A Hypusination, TFEB Translation, and Autophagy to Reverse B Cell Senescence. Molecular Cell, 76(1), 138-151. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6863385/ ↩︎ ↩︎
MDPI. (2024). Spermidine ameliorates mitochondrial function in young and aged human iPSC-derived neurons. Antioxidants, 13(12), 1482. https://www.mdpi.com/2076-3921/13/12/1482 ↩︎
Schroeder, S., et al. (2021). Spermidine improves cardiac mitochondrial function. Journal of Anatomy, 239(6), 1234-1245. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9773166/ ↩︎ ↩︎